舌头长毛粪便变绿:神秘疾病在日本爆发只因一款止泻药

20世纪60年代,一种神秘疾病如同幽灵般在日本各地肆虐,患者舌头长出绿毛,神经麻木,视觉丧失,甚至死亡。而这种疾病最难以置信的一点是,尽管上万人感染、上千人死于该病,但在十几年的时间内,人们不仅找不出病因,甚至无法判断它是不是传染病……这起骇人听闻的斯蒙事件,能给后人带来哪些启示?

撰文 Jeanne Lenzer

编译 杨雨

审校 吴非

1967 年初,21 岁的日本女孩山口惠子开始出现腹泻的症状。她服用了一些止泻药,但她怎么也没有想到,更大的麻烦正接踵而来。几周之后,她的脚趾麻木了。随后,麻木和无力感一步步向上蔓延:先是双腿,然后是臀部;与此同时,她的视力也开始衰退。到 1968 年底,山口彻底丧失了视力,腰部以下也瘫痪了。

山口惠子只是日本 11000 多个受这种怪病困扰的患者中的一员(该病在英国、瑞典、墨西哥、印度、澳大利亚和其他几个国家也有过报道)。从 1955 年开始,这种病在日本各地陆续出现。1964 年,东京大学的科学家正式将其命名为斯蒙病(Subacute myelo-optic neuropathy,SMON),即亚急性脊髓视神经病。据估计,截至 70 年代初疫情结束时,大约 1000 人死于斯蒙病。相比于冰冷的数字,斯蒙事件最令人感到惊讶的一点是,在疾病出现后的 15 年内,人们甚至根本都不知道它的病因是什么。

因斯蒙病瘫痪、失明的患者

十年时间,却找不出上万人患病的原因

20 世纪 60 年代,为了寻找答案,日本科学家开始了漫长的研究。由于疫情的集中性,科学家最初认为,斯蒙病很可能是一种传染病。1964 年,久留米大学的一位病毒学家声称,他的团队找出了斯蒙病的真凶。他们从斯蒙病患者的排泄物中分离出了一种可感染人体肠胃的埃可病毒(echo virus)。而对于神经系统的症状,研究人员则认为,埃可病毒可能和脊髓灰质炎病毒一样,经血液穿越血脑屏障,从而入侵神经系统。这时,破解斯蒙病的曙光似乎已经出现。

然而,当其他科学家重复这项试验时,却始终无法复制最初的结果,埃可病毒假说也宣告破灭。好消息是,由于后续试验,人们没有在错误的道路上走太远;但不幸的是,这一结果意味着寻找斯蒙病源头的线索再次中断。

随后,陆续有科学家将怀疑对象对准了其他病毒,例如柯萨奇病毒和一种疱疹病毒。其中,疱疹病毒会影响人体神经系统,因此一经提出,便令很多人深信不疑。但所有这些假说,最终都被证实与病情无关。

如果不是病毒,那么上万人患病的真正原因又会是什么?

水体污染?几乎在斯蒙病出现的同时,一种由于汞污染水体而引发的疾病——水俣病在日本暴发。但当研究人员检测了斯蒙病患者的饮用水,却没有发现致病的病原体或有毒物质。

杀虫剂?上世纪 60 年代,一些毒性较强的杀虫剂仍在频繁使用,但当一项研究发现,暴露剂量最大的农民的斯蒙病发病率却比其他人群更低时,该假说也被抛弃。总之,在斯蒙病出现 10 多年后,人们甚至无法分辨它是不是传染病,更不用说找到病因了。

真正的线索,隐藏在绿色的舌头上

直到 1970 年,一位药理学家从患者的舌头上找到了突破口。斯蒙病患者的舌头长着绿色的毛。在此之前,已经有医生已经注意到这一现象,但却没有引起重视。对患者同样呈绿色的排泄物进行分析后,研究人员从中提取出氯碘羟喹的分解物,而氯碘羟喹是一种主治阿米巴痢疾的药物,它还常常用于预防旅途中的腹泻,并治疗多种腹部不适。在日本,医生给药的剂量远大于、用药时间也远长于其他国家的用药习惯。

SMON患者的绿毛舌,在这张图片中呈现出蓝色。(图片来源:proceedings of Japan Academy, Series B)

于是,调查斯蒙病的专家组提出假说:当患者因为腹泻等疾病就医,服用了大剂量的氯碘羟喹后,患上了斯蒙病。此外,除了腹泻患者本身,一些病人家属、医生和护士也会服用氯碘羟喹,他们认为这种药能保护他们不受病原体感染,但这却在无意间引发了他们所担心的疾病。也正因为如此,斯蒙病在很长一段时间内被看作一种传染病。

尽管这在当时只是一个假说,但本着“疑者不用”的想法,在假说提出一个月后,日本就宣布禁止出售氯碘羟喹。幸运的是,斯蒙病的发病数量也随即大幅下降。两年后,这起史上最严重的药物灾难之一最终戛然而止。此后的调查及病理学研究进一步证实,氯碘羟喹就是导致斯蒙病的罪魁祸首。

SMON患者尿液中的色素被认为是抗腹泻药物氯碘羟喹经机体代谢分解的产物(来源:proceedings of Japan Academy, Series B)

氯碘羟喹的主要生产商却声称,这种药物是安全的,因为它不能经肠道吸收到血液中。然而,起诉该公司的法律文件显示,该公司早已意识到该药物的不良反应。早在 1944 年,氯碘羟喹的发明者表示,这种药物的使用周期应该被严格控制并限制在 10 到 14 天内。1965 年,一位瑞士兽医发表文章称使用了氯碘羟喹的狗癫痫发作而死后,该公司也仅仅发布警告称该药物不能用于动物。

斯蒙事件落幕,但人们真的吸取教训了吗?

在斯蒙事件中,人们认为能治疗斯蒙病的方法,却是它真正的病因。这一颇具讽刺意义的结局,无疑为医疗行业的从业者起到警示作用。然而,实际上却少有医生了解斯蒙事件,类似的悲剧仍在不断上演。2016 年发表的一项研究表明,在美国,包括处方药和植入性医疗器械(从心脏支架到人造髋关节再到节育设备)引发的事故,已经成为一项不容忽视的死因。

从心脏病学到精神病学,再到癌症治疗,几乎每个专业都有这样的例子。加州大学洛杉矶分校医学名誉教授杰罗姆·霍夫曼认为这并不惊奇,因为药物和医疗设备针对的是紊乱的身体系统,所以太容易造成过度调节,加重机体紊乱。

例如,在上世纪八九十年代,患者广泛接受心脏节律药物治疗,以防止被称为室性早搏 (PVC) 的异常心跳引发致命性室颤。这些药物很好地减少了心跳的异常,医生们也广泛地开这些处方,认为他们在拯救生命。但在 1989 年,由美国国立卫生研究院资助的心律失常抑制试验 (简称 CAST ) 表明,尽管药物有效抑制了室性早搏,但却让患者更易出现致命性的心律失常。接受药物治疗的患者死亡率是对照组的 3.6 倍。

这些药物可以修复室性早搏,但会杀死病人;正如笑话所说,手术很成功,但病人死了。又一次,这个问题十多年来一直没有引起重视,因为医生们认为,病人的突然死亡是由潜在的心脏问题引起的,而不是他们开的处方药。

而在另一个药物不良反应的案例中,研究人员惊讶地发现,一种用于治疗青少年抑郁症的药物 Prozac,却提高了患者的自杀倾向——这本是药物要预防发生的后果。

引发争议的抗抑郁药物 Prozac

斯蒙事件导致的惨痛后果已无法改写,但它能为现代医学界带来哪些启示,更值得人们思考。