结肠癌发展过程

结肠癌的发生是一个多步骤的生物过程, 其特征是随机的遗传学改变产生了一群生长、凋亡失控的细胞, 并且这种细胞具有侵入基底膜和从其正常位置转移的能力。这种过程是一个相当长的过程, 大约平均5~ 10 年, 这在结肠癌的预防中具有重要意义。

结肠癌的发生与一些疾病和癌前病变有关, 如大肠腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、大肠息肉、溃疡性结肠炎、克罗恩病、血吸虫病等, 均与结肠癌的发病密切相关。因此, 及时正确地治疗大肠疾病及癌前病变, 对于预防结肠癌的发病亦非常重要。

结直肠癌的发生经历了由正常黏膜、非典型增生、腺瘤到癌变的过程,即在成为癌瘤前有长达5~10年良性发展过程,这为结直肠癌预防和早期诊断提供了有利时机。尽管多数病人早期无明显症状,但通过筛查可以发现从非典型增生、腺瘤到癌变过程的病灶。

大肠最基本的组织结构是腺体(隐窝),其是有柱状细胞和黏液细胞构成的,厚度约40~60个细胞。正常情况下,增殖区位于隐窝的底层,细胞可向上层迁移,然后突出于黏膜的表面,整个过程需要4~6天。当细胞复制和分化失常时,结直肠癌变过程也将开始,随即出现一些形态学上的改变(异常隐窝病灶、小腺瘤、大腺瘤乃至癌)。

直肠多发息肉

横结肠息肉(腺瘤)

结肠癌

结肠癌

与其他常见恶性肿瘤不同的是,结直肠癌的发展表现出有序的多步骤进展过程,可以观察到从ACF到不同大小的腺瘤最后进展成浸润性腺癌的病变过程。经过多年的研究,目前已经了解结直肠癌变过程的遗传学改变一般模型,认为在肿瘤促发和进展过程中的克隆形成是多种基因改变累积的结果。 遗传学改变主要包括抑癌基因的失活、癌基因的活化(由于突变、过表达、扩增或其他机制所致)、参与DNA错配修复的基因(错配修复基因)的功能失活或突变以及异常的DNA甲基化等。正常黏膜演变为结直肠癌涉及多条分子途经,这就意味着结直肠癌可能存在着不同的生物学本质和临床变现。

1.散发性结直肠癌的分子生物学(杂合性缺失途径)

大多数结直肠癌是散发性的,许多细胞遗传学研究表现,染色体5q、17p和18q在散发性结直肠癌中常发生数量和结构的改变,而其他染色体较少发生改变。散发性结直肠癌癌变过程最有可能的起始事件是APC基因由于丢失或突变所致的体细胞性失活,引起黏膜细胞的增殖、黏附和迁徙等行为发生异常,进而诱发隐窝异常和息肉形成。小腺瘤到大的的增生性腺瘤的转变过程是多种基因变化累积的结果,人们对这一过程只了解了一部分。目前发现,在40%~50%的腺瘤和癌中存在K-ras基因的突变。DCC(deleted in colorectal carcinoma)基因的缺失或突变颇引起人们的关注,因为DCC基因编码的蛋白质在序列上与神经细胞黏附分子相似,因此该基因可能在调节细胞与环境之间的相互作用中发挥一定的作用。DPC4基因在结直肠癌中发生缺失也比较常见,但是很少发生错义突变。另外,DNA的甲基化最近常有报道发生在大肠的癌变过程中。DNA高甲基化后可抑制抑癌基因和错配修复基因的转录,这也是结肠癌发展过程中一些基因失活的一个原因。p53抑癌基因发挥着关键性的作用,p53基因在大多数结直肠癌中发生了突变。

2.结直肠息肉和腺瘤

腺瘤性息肉是结直肠癌的癌前病变。腺瘤是一种块状且有明确界限的上皮发育异常性病变,组织学上有三种类型:管状、绒毛状和混合型。结直肠腺瘤可以发生在大肠的任何部位,但主要发生在易患癌的部位,约70%的腺瘤发生在左半结肠和直肠。大多数腺瘤直径小于1cm,较大的腺瘤组织学上往往为绒毛状,而且易于恶变。大肠腺瘤可演变为癌,因此大肠腺瘤可以看作是结直肠癌独立且重要的致病因素。但是也不排除正常黏膜演变为癌的可能性。

腺瘤演变为癌的过程为研究上皮的改变在肿瘤演进过程中的意义提供了一个很好的模式。腺瘤到癌的演进过程中发生了一系列的病理变化,首先出现的是黏膜上皮细胞的增生,腺管顶部细胞复制增多。随后,增生上皮的克隆性生长形成小的腺瘤,以后发展为大的腺瘤,腺瘤细胞可以发生不典型增生,并可出现绒毛。进一步发展,腺瘤可出现一些恶性肿瘤的特性,如侵犯基底膜、肌膜和肌肉。最后的过程就是浸润周围组织和器官,局部和远隔淋巴结转移、远隔器官转移等。这种病理过程的完成可能需要几十年的时间,在这一过程中伴随着一些遗传学方面的改变,如DNA甲基化降低、染色体某一部位等位基因的丢失(5q,17p,18q)、ras基因突变、DCC基因低表达、APC和MCC基因重排以及p53基因突变等。随着对结直肠癌患者染色体等位基因研究的深入。发现从正常黏膜到浸润性癌的发展过程中,有两个非常关键的事件发生,一是染色体5q的杂合性丢失、APC基因的失活等,这些改变导致了从正常黏膜发展到小的腺瘤,启动了癌变过程;二是染色体等位基因17q丢失引起的p53基因改变,使腺瘤演变为癌。

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